浙江大学科研团队发表封面文章揭示周围神经遗传病的关键机制-青年导网-青年在线-www.qndb.net

　　腓骨肌萎缩症（CMT）是一组临床上常见的周围神经遗传病，发病率约为1/2500。根据致病基因的不同， CMT可分为几十种不同的亚型。就CMT患者总数而言，在全国范围内是一个十分巨大的数字，但是具体到某些亚型的患者数量却十分稀少，因而CMT被收录到国家《第一批稀有病名录》。长久以来令人困惑的是，这几十种CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功用各异，好像没有任何明显的共性，但是这些骤变蛋白却会导致CMT患者表现出十分类似的临床症状。这个被称之为“疾病遗传异质性”的谜团长期以来一向困扰着广大神经科学家和临床工作者。

　　有没有可能不同的致病蛋白最终经过一个“殊途同归”的一起机制引发类似症状？

　　2月3日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院白戈课题组联合中国科学院分子细胞科学杰出创新中心李劲松院士课题组在《Cell》杂志以封面文章在线发表了研讨论文。该研讨揭示了应激颗粒反常是介导不同亚型腓骨肌萎缩症的一起致病机制，为针对多亚型腓骨肌萎缩症广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础，也为其他疾病遗传异质性的机制研讨提供了新的思路。

　　研讨发现，虽然在正常生理状态下不同腓骨肌萎缩症致病蛋白在细胞中的定位各异，但在应激状态下这些腓骨肌萎缩症致病蛋白会表现出相同的细胞定位，进入应激颗粒中并与其中心蛋白G3BP产生反常互作，引起应激颗粒反常，使得周围神经应对环境不良影响的才能下降，从而导致周围神经病的产生。

　　在过去几十年的研讨中，领域内逐渐构成了一个共识：大多数神经系统疾病的产生都是遗传因子和环境应激因子一起效果的成果。

　　在应激状态下，应激颗粒的构成可以避免蛋白的错误翻译，有效地组织利用细胞中各种信号分子和能量资源，使细胞更好地应对环境中的不良影响，进步细胞存活率。当环境压力免除后，细胞内的应激颗粒产生解聚，翻译复合物和各种信号分子迅速康复功用，帮助细胞康复正常工作。

　　在此项研讨中，崔琴琴等研讨人员首先以导致腓骨肌萎缩症2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶骤变蛋白为切入点展开研讨。当运动神经元面对不良环境影响时，本来定位在细胞质中的甘氨酰tRNA合成酶骤变蛋白会进入新构成的应激颗粒中，并与应激颗粒中的中心蛋白G3BP产生反常相互效果。

　　研讨人员经过活细胞荧光成像、附近符号、定量蛋白质谱、STORM超分辨成像等技术发现，甘氨酰tRNA合成酶骤变蛋白与G3BP的反常相互效果不会影响应激颗粒拼装-解聚的动态变化，却会明显搅扰以G3BP为中心的应激颗粒蛋白网络，导致很多非应激颗粒组分反常滞留在应激颗粒中，从而扰乱了细胞正常的应激反响，导致运动神经元抵挡外界不良环境影响的才能明显下降，更易产生轴突退变。

　　研讨人员还进一步判定出了甘氨酰tRNA合成酶骤变蛋白与G3BP的结合位点坐落其“内在无序区”，经过损坏两者的反常结合，可以消除甘氨酰tRNA合成酶骤变蛋白对应激颗粒的搅扰，改善运动神经元抵抗不良环境影响的才能，有效缓解腓骨肌萎缩症2D小鼠模型的疾病症状。

　　最终，研讨人员还发现这个机制可以进一步扩展到其他腓骨肌萎缩症2亚型。经过对20几种不同类型腓骨肌萎缩症2致病蛋白进行测验，研讨人员发现这些本来定位在细胞内不同部位的蛋白质，在应激条件下大部分都可以进入应激颗粒而且与G3BP产生反常相互效果，引起应激颗粒反常，导致运动神经元应对环境不良影响的才能下降。这些发现表明应激颗粒反常很可能是介导不同亚型腓骨肌萎缩症的共性致病机制。

浙江大学科研团队发表封面文章 揭示周围神经遗传病的关键机制

浙江大学科研团队发表封面文章揭示周围神经遗传病的关键机制